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生物科技，是未来亦是未知。

创新，则有着矛盾而迷人的两面性，不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。

即即是一款看上去已经希望不大的药物，经由药物研发职员的能手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制剂即是典型。

作为全球*问世的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂问世即高点。由于严重的平安问题及单药疗效的局限，再加上厥后者PD-1抑制剂的*显示，CTLA-4抑制剂陷入低谷。

不外，研发职员从未放弃CTLA-4这一靶点。难产18年后，第二款CTLA-4抑制剂终于上市；不久前，BioNTech以高达2亿美元的首付款，与昂科免疫就CTLA-4抑制剂ONC-392杀青互助。二代CTLA-4抑制剂最先走向舞台。

CTLA-4抑制剂的浮沉，只是创新药研发倘佯于生死线上的一个缩影。将创新的科研/手艺发现转化成产业，转化历程充满不确定，有的迅速乐成，有的黯然退场，更有的蹉跎百年。

在“下一个PD-1”的驱使下，IDO抑制剂高开低走，大药厂纷纷押注，却在5年间从倍受追捧，走莅临床失败无人问津的境界；潜力十足的LAG-3抑制剂，成药性频频被质疑，历经30年才得以通过团结疗法问世；TIGIT靶点从明日之星再到多次临床失利暴击，阴霾重重，前后也不外三四年光景……

不止是免疫疗法与癌症，当下如日中天的生物导弹ADC，穿越百年才走进现实，历经三代药物更迭才见曙光；阿尔兹海默症，近20年无数药企前仆后继，砸下一个数千亿美金“天坑”后，Aβ单抗的远景仍有待考察。

开创性的研究往往如手艺触发点一样，导致科学研究的爆炸式增进，但死神之于创新药本就跬步不离。或许，也唯有抱着向死而生的信心，才气在创新药研发的竞技场杀出一条血路。

01 CTLA-4的高光与低谷

任何领域，*名往往容易被人熟知，并在历史长河中留下深深印记。免疫疗法的生长则是破例，第二名PD-1有着远超*名CTLA-4的声名。

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在免疫检查点的生长历程中，第⼀个被确定的是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison发现，小鼠的CTLA-4抗体可以诱导移植物的免疫排挤反映。

随后，关于这个靶点研究最先睁开。1999年靶向CTLA-4的伊匹木单抗（Yervoy）降生，在临床研究的推进下患者获益逐渐明确；2011年3月25日，Yervoy（Y药）在美国获批上市，成为全球*免疫检查点抑制剂。

这是CTLA-4靶点的高光时刻。但头顶*免疫疗法的光环，却没能让Y药自满多久。

上市初期，Y药对于玄色素瘤的治疗疗效突出，能够有用延伸患者的生计期，但与此同时，Y药也泛起了极高的副作用。数据统计解释，Y药引起的免疫相关不良事宜泛起在多达60%的患者中，其中10-30%被评定为极其严重的症状。

这是由于，CTLA-4自己具有正常的心理功效，缺乏CTLA-4会导致人体泛起严重免疫相关不良事宜。而Y药则会将细胞外面的CTLA-4带到溶酶体中降解，导致人体CTLA-4缺乏，由此导致严重免疫治疗相关不良反映。

在平安性桎梏下，CTLA-4抑制剂虽然抗肿瘤作用显著，然则用药平安窗口极窄，很难通过单药施展效果。这也使得，CTLA-4抑制剂匹敌肿瘤的真实实力一直被压制。

随着PD-1的问世，Y药的光环进一步淡去。

2014年，PD-1抑制剂K药、O药相继问世。与CTLA-4抑制剂相比，PD-1抑制剂有着更好的平安性，更强的效果。两相对比之下，CTLA-4曾经的拥趸者纷纷转战PD-1。

住手现在，FDA已经批准5款PD-1抑制剂上市，而获批上市的CTLA-4抑制剂仅有2款，第二款抑制剂的获批照样在2022年。

在销售额上，PD-1更是与CTLA-4拉开了伟大差距。2022年，PD-1抑制剂*K药的销售额跨越209亿美元，而同期Y药的销售额不外21.31亿美元。

不外，作为先进的CTLA-4抑制剂也具有强劲的韧性。在浮浮沉沉数年之后，CTLA-4抑制剂又最先“复生”了。

时隔11年，CTLA-4抑制剂市场，终于又迎来了新鲜血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制剂tremelimumab在美国获批上市，成为全球第二款获批上市的CTLA-4抑制剂。

3月21日，CTLA-4领域迎来了一笔久违的重磅生意。BioNTech以高达2亿美元的首付款，与昂科免疫就CTLA-4抑制剂ONC-392杀青互助。

久违的新药问世、重磅生意，都透露出一个讯息，幽静已久的CTLA-4抑制剂正在苏醒。那么，是什么使得一个已经被萧条多年的老靶点，老树发新芽？

02 新机制、新手艺的“救赎”

谜底在于新手艺、新机制的“救赎”。

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CTLA-4抑制剂的机制颇为庞大，即便现在，科学家对CTLA-4抑制剂的机制也并未完全洞察清晰。

现在，针对CTLA-4抑制剂机制主要有两种差其余学说。

一种学说是“条件性激活派”。该学说强调，CD28可以激活T细胞，而CTLA-4会与CD28竞争并阻断T细胞激活，导致T细胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制剂则可以通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应T细胞，以匹敌肿瘤。

简朴来说，CTLA-4抑制剂可以松开免疫系统的刹车，Y药的开发即是凭证这一理论。

另一种学说是“Treg派”。该学说以为，CTLA-4抑制剂是通过抗体Fc受体介导的ADCC及ADCP效应，祛除高表达CTLA-4的肿瘤局部Treg，排除Treg的免疫抑制效应，以到达匹敌肿瘤的效果。

Treg细胞是一种抑制免疫功效的细胞，当T细胞与熏染之间的战争竣事后，Treg细胞就会发出攻击住手信号，从而抑制免疫效应。

在这一理论支持下，新机制的CTLA-4抑制剂也处于研发中。好比，百时美施贵宝新开发的第二代CTLA-4抑制剂BMS-986218，即是在Y药的基础上举行刷新，通过Fc修饰来增强ADCC功效消除Treg。

昂科免疫的ONC-392同样是“Treg派”代表，其是一个酸性敏感型CTLA-4抑制剂。在正常组织、器官境的PH下，其能够和CTLA-4发生强烈的相互作用。

当PH值小于6，也就是处于肿瘤的酸性微环境中时，ONC-392则会迅速与CTLA-4分子星散，使CTLA-4阻止被抗体诱导的溶酶体降解。通过这种方式，CTLA-4便不会被溶酶体降解，从而降低了CTLA-4抑制剂的毒性。

可以看到，通过新机制研发的CTLA-4抑制剂，正在试图突破CTLA-4的平安性桎梏。

除了新学说的泛起，新手艺的泛起也在推动着CTLA-4抑制剂的生长。

好比百时美施贵宝研发的CTLA-4抑制剂BMS-986249。这一药物连系了CytomX公司的probody（前抗体）手艺，在单抗上毗邻了一个遮掩肽。刷新后，BMS-986249在酸性环境下具有较强的连系活性，而在中性环境中其连系能力很大幅度降低。通过这种方式，BMS-986249得以有较好的平安性。

正是在新手艺、新机制的双重推动下，此前遇冷的CTLA-4抑制剂，获得了新生的时机。

03 向死而生的创新药

对于CTLA-4抑制剂来说，这一出“复生记”还未到终章。

现在CTLA-4抑制剂热度回升不假，然则在CTLA-4抑制剂作用机制尚未被彻底洞悉之前，无论是哪一条路，均存在着失败的风险。

这才相符创新药研发的纪律。事实上，百时美施贵宝在2022年年报中，砍掉了处于临床2期的CTLA-4药物BMS986218。

大药企的一举一动向来是行业的风向标，尤其是在CTLA-4抑制剂领域，百时美施贵宝更是当之无愧的领头羊。现在领头羊放弃一款处于临床二期的CTLA-4抑制剂，背后蕴藏的风险不能忽略。

CTLA-4能否真正活过来，还需要更多的临床数据来给出谜底。

但不管怎么说，CTLA-4已经重新站上舞台，药企们对于CTLA-4抑制剂的探索仍在继续。海内方面，天演药业、信达生物、和铂医药等均在研发第二代CTLA-4抑制剂。只要有人还在探索，CTLA-4重现昔日高光的时机，也就仍然存在。

复盘CTLA-4抑制剂的履历，你会发现，这并不令人生疏。创新药研发史上，最不缺的就是跌宕升沉的药物研发故事，在失败和乐成的边缘上打转的靶点触目皆是。

升沉之中，总有人在坚守，投入精神、财力，连续举行药物的优化设计，验证靶点的可行性，这才有了药物的最终乐成。

这个历程，充满了挫折、不确定性和质疑。有时刻希望越大失望越大，有时刻柳暗花明又一村。

然而，种种挑战与风险，不会改变人类康健和可连续性方面的连续需求。

创新药的生长，从来都是螺旋上升的；生物科技的远景，也从未云云灼烁。随着新手艺、新机制的泛起，那些曾经被否认的药物，也有可能重新焕发新的光泽。

只要那些敢于直面研发领域泛起的种种问题，变挑战为时机的奋斗者仍在坚持，那么希望就在。